Literatur-Review: Mögliche nicht-thermische molekulare Wirkungen von externen hochfrequenten elektromagnetischen Feldern auf Krebs.

Die Hyperthermie-Therapie, d.h. die Erwärmung von Tumoren auf Temperaturen von 39 - 44° C durch hochfrequente elektromagnetische Felder (HF-EMF), wurde als zusätzliche Krebsbehandlung zu etablierten Therapieverfahren wie Bestrahlung und Chemotherapie vorgeschlagen. Es gibt jedoch technische Einschränkungen, um die erforderlichen Temperaturen tief im Körper zu erreichen. Insbesondere die Thermoregulation der Patienten, d. h. die durchblutungsbedingte Wärmeabgabe aus den Zielgebieten, stellt eine erhebliche Einschränkung für eine effiziente Hyperthermie dar. Die krebshemmenden Wirkungen von HF-EMF, die für Chemo- und Strahlentherapie sensibilisieren, wurden bisher auf die induzierten Temperaturerhöhungen am Tumorort und die daraus resultierenden Effekte zurückgeführt. Immer mehr Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass HF-EMF über die lokale Temperaturerhöhung hinaus auch tumorschädigende Wirkungen haben. Zahlreiche klinische Daten deuten darauf hin, dass die Methode der tumorbehandelnden Felder (TTF) (Novocure, Schweiz), bei der HF-EMF mit niedriger Intensität und mittlerer Frequenz bei Temperaturen unter 38 °C eingesetzt werden, ein signifikantes Absterben von Krebszellen bewirkt. Dasselbe gilt für HF-EMF im GHz-Spektrum bei Intensitäten, die nur vernachlässigbar geringe Temperaturerhöhungen (+ 1,58 °C) verursachen. Während die genauen Mechanismen, durch die nicht-thermische RF-EMF Anti-Krebs-Effekte bewirken könnten, noch weitgehend ungeklärt sind, besteht in der wissenschaftlichen Gemeinschaft Konsens darüber, dass es spezifische Merkmale gibt, die ausschließlich in Tumorzellen auftreten und in gesunden Gewebezellen nicht zu finden sind. Neben der veränderten Expression von Onkogenen, Tumorpromotoren und Suppressor-Genen, die in Krebszellen ubiquitär vorhanden sind, sollen diese besonderen Krebsmerkmale in ihren ausgeprägten bioelektrischen Eigenschaften liegen, wie z.B. der Expression von abweichenden Ionenkanälen und Membranpotentialen, sowie in ihren spezifischen mechanischen Eigenschaften, d.h. einer veränderten Elastizität der Zellmembran und einer abweichenden Organisation des Zytoskeletts. Es stellt sich die Frage, ob die oben genannten Merkmale Krebszellen besonders anfällig für die Wirkungen von HF-EMF-Strahlung machen können. Die genaue Natur der molekularen Mechanismen, die bei HF-EMF-Exposition aktiviert werden, muss noch untersucht und festgestellt werden. Die hier besprochene Übersichtsarbeit zielte darauf ab, die vorhandenen Daten über nicht-thermische molekulare Wirkungen von HF-EMF auf Krebszellen über das gesamte HF-EMF-Spektrum (3 kHz-300 GHz) zu sammeln und zu analysieren. Um dies zu erreichen, wurden nur Studien mit einem maximalen Temperaturanstieg von 1,58 °C (ausgehend vom Ausgangswert 37 °C) einbezogen.

Die Autoren führten eine Überprüfung gemäß den PRISMA-Richtlinien durch. Alle Studien, die über Wirkungen berichten, die durch Frequenzen außerhalb des HF-Spektrums hervorgerufen werden, wurden ausgeschlossen. Studien ohne Temperaturkontrolle oder solche, die HF-EMF anwenden, die einen signifikanten Temperaturanstieg innerhalb der Zellen (> 40,5 °C) verursachen, wurden ebenfalls ausgeschlossen, da das Ziel darin bestand, ausschließlich die nicht temperaturinduzierten Effekte von HF-EMF zu untersuchen. Es wurde eine Literaturrecherche in verschiedenen Datenbanken durchgeführt, insbesondere in PubMed (MEDLINE) und Scopus (Elsevier). Zusätzlich wurde weitere Literatur identifiziert, indem die Quellen der zuvor gesammelten und für die Aufnahme ausgewählten Arbeiten untersucht wurden. Eine Bewertung des Verzerrungsrisikos wurde nicht durchgeführt, da dies für eine präklinische Untersuchung als ungeeignet erachtet wurde.

In diese Überprüfung wurden 32 präklinische Studien einbezogen, die eine Vielzahl von EMF-induzierten molekularen Wirkungen in Krebszellen auflisten. Die Studien konnten in drei EMF-Expositionsgruppen eingeteilt werden:

Gruppe 1 (20 Studien): Die Kategorie „TTF“, bei der ein elektrisches Wechselfeld erzeugt wird, das über isolierte Drahtpaare an den Körper des Patienten angelegt wird. TTF ist durch eine mittlere Frequenz und eine niedrige Intensität gekennzeichnet und umfasst Studien mit einem Frequenzbereich von 100-300 kHz. Die Feldstärke variierte von 0,5 bis 3 V/cm.

Gruppe 2 (4 Studien): „Therabionics/AutEMDev“-Ansätze fallen in die Kategorie Hochfrequenz, niedrige Intensität. In den einbezogenen Studien wurden Frequenzen zwischen 27,12 MHz und 147 MHz verwendet, wobei die SAR-Werte zwischen 0,01 und 0,4 W/kg lagen. Diese Gruppe zeichnet sich vor allem durch eine gleichmäßige Amplitudenmodulation mit einem besonders hohen Modulationsindex von 80–85 % aus.

Gruppe 3 (6 Studien): Millimeterwellen (MMW) und Mikrowellen (MW) RF fallen in die Kategorie der extrem hohen Frequenzen mit geringer Intensität. Die Frequenzen reichen von 900 MHz bis 105 GHz, die einfallenden Leistungsdichten reichen von 0,001 bis 0,2 mW/m² (0,01 bis 2 W/m²), und die SAR-Werte sind niedrig (0,0038 bis 1 W/kg).

Von den 32 analysierten präklinischen Studien berichteten 26 direkt über eine verringerte Proliferation, Lebensfähigkeit oder Migration von Krebszellen in vitro und in vivo in Tiertumoren nach HF-EMF-Behandlung. Mehrere in dieser Übersichtsarbeit behandelte  Studien berichten über eine signifikant verringerte Zellproliferation nach HF-EMF-Behandlung. Innerhalb des mittleren HF-EMF-Spektrums zwischen 100–300 kHz, das durch TTF oder TTF-ähnliche Applikatoren angewendet wird.

Eine gleichmäßige TTF-Exposition bei 1,5 V/cm für 24 Stunden hemmt die Proliferationsrate von Brustkrebszellen signifikant, was zu einem deutlichen Rückgang der Zellzahl führt (p < 0,0001). Jimenez et al. 2019 beobachteten eine signifikante Proliferationshemmung nach einer 27,12 MHz amplitudenmodulierten EMF-Behandlung mit Therabionics. Beneduci et al. 2005 berichteten in ähnlicher Weise über wachstumshemmende Wirkungen nach RF-EMF-Anwendung des Mikrowellenspektrums bei 53-78 GHz bei menschlichen Brustkrebszellen MCF-7 (Verringerung des Zellwachstums um 60 %). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein breites Spektrum spezifischer Frequenzen anstelle eines engen HF-EMF-Bereichs signifikante wachstumshemmende Wirkungen bei Krebszellen hervorrufen kann. 14 präklinische Studien berichteten durchweg über eine erhebliche Verringerung der Lebensfähigkeit von Krebszellen nach HF-EMF-Bestrahlung. Mehrere Autoren berichteten über anti-migratorische und metastasierungshemmende Wirkungen in Krebszellen nach RF-EMF-Exposition.

Vier in der Übersichtsarbeit enthaltene Veröffentlichungen bestätigen signifikante Ionenflüsse durch Krebszellmembranen. Die Ergebnisse von Neuhaus et al. identifizieren den L-Typ Kalziumkanal CACNA1C als potenzielles Ziel der HF-Stimulation. Sie messen einen erheblichen Anstieg des freien Ca²+ innerhalb von "GBM"-Krebszellen nach 20 Minuten TTF-Stimulation (p < 0,01). Die Verabreichung von Benidipin, einem Kalziumkanalblocker, hebt den TTF-induzierten Ca²+ -Anstieg auf, was bestätigt, dass der Ca²+ -Kanal geöffnet wird und nicht eine allgemeine Membranschädigung vorliegt. Jimenez und Sharma identifizierten den T-Typ Kalziumkanal CACNA1H als potenzielles RF-EMF-Ziel. Beide berichteten über einen signifikanten Einstrom von Ca²+ in menschliche Brustkrebszellen bzw. hepatozelluläre Karzinomzellen. RF-EMF-Bestrahlung reduzierte signifikant die Proliferation von Krebszellen über die Öffnung von CACNA1H im Vergleich zu Zellen, die den Kanalblocker Ethosuximid Ca²+ erhielten. Der RF-EMF-induzierte Kalziumeinstrom könnte die Genexpression über eine intrazelluläre Kalziumerhöhung modulieren und zytosolische Enzyme beeinflussen, die intrinsische Wege zur Regulierung von Proliferation, Metastasierung und Apoptose modulieren. Caraglia et al. vermuten, dass die MW-EMF-Exposition proliferative Gene durch Hitzeschockprotein (HSP)-abhängige Mechanismen reduziert. Sie fanden heraus, dass eine 3-stündige MW-Exposition die HSP90-Expression um das Fünffache reduzierte, während die HSP20- und HSP70-Expression hochreguliert wurde. Dies deutet auf einen möglichen Mechanismus für die MW-EMF-induzierte Apoptose durch Inaktivierung des HSP90/Multichaperon-Komplexes und den Abbau von Schlüsselproteinen hin, die für die Zellproliferation und die Überlebenssignale wichtig sind. Interessanterweise wirkte die Überexpression von HSP90 der MW-EMF-induzierten Apoptose entgegen.

Es wird angenommen, dass Behandlungen wie TTF bestimmte intrazelluläre Prozesse behindern, indem sie bestimmte Partikel elektrisch polarisieren, die beispielsweise für die Bildung des Spindelapparats und der Spaltfurche während der Mitose wichtig sind, und so eine proliferationshemmende Wirkung haben. Dies deutet darauf hin, dass RF-EMF auf elektromechanische Weise auf Krebszellen einwirken können (elektrische Polarisierung durch RF-EMF führt anscheinend zu einer mechanischen Folge, d.h. zu einer Störung der Bildung des Spindelapparats). Aus der vorliegenden Literatur geht hervor, dass RF-EMF die spezifische Anordnung hochpolarisierter, räumlich orientierter Proteine in mitotischen Zellen, wie Tubulin und Septin 7, stören. Dies hemmt die Tubulin-Depolymerisation, die für die korrekte Bildung des Spindelapparats von entscheidender Bedeutung ist, was letztlich zu einer Störung der Mitose führt und die Proliferation von Krebszellen hemmt. Die Störung von Mitose und Zytokinese bietet einen Erklärungsansatz für die selektive Schädigung von Krebszellen durch elektrische HF-EMF-Stimulation, die auf den hochgradig proliferativen Zustand der Krebszellen im Vergleich zu ruhenden gesunden Gewebezellen zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine HF-EMF-Behandlung verschiedene zelluläre Strukturen stören kann, darunter die Plasmamembran, den Spindelapparat und die DNA-Replikationsmaschinerie, was zu antiproliferativen Wirkungen führt.

Die Analyse der Literatur gibt einen ersten Überblick über die vielfältigen nicht temperaturbedingten molekularen Wirkungen, die bei HF-EMF-Bestrahlung auf Krebszellen beobachtet werden können, und legt nahe, dass die HF-EMF-Behandlung insbesondere auf Ionenkanäle und die Zellmechanik abzuzielen scheint. In keiner der untersuchten Studien wurde eine Proliferation von Krebszellen oder eine Stimulation der Migration von Krebszellen durch RF-EMF-Behandlung beobachtet. Dies ist insofern bemerkenswert, als die beobachteten HF-EMF-Effekte auf Krebszellen im Gegensatz zu den berichteten positiv stimulierenden Effekten von EMF auf gesunde Gewebezellen zu stehen scheinen (die möglicherweise das Risiko der Krebsentstehung erhöhen, Anm. der Redaktion). Eine sorgfältige Dosimetrie ist jedoch entscheidend für eine sichere und wirksame HF-Therapie. In vielen Studien wurde über die Bedeutung der optimalen Frequenzwahl für die TTF-Anwendung bei den verschiedenen Krebszelllinien berichtet. Sie berichten, dass jede Krebszelllinie ein bestimmtes Frequenzoptimum aufweist, bei dem die krebshemmende Wirkung am größten ist. Die Anwendung von Frequenzen außerhalb dieses Optimums führt entweder zu einem geringeren Ausmaß oder zu einem völligen Fehlen signifikanter krebsschädigender Wirkungen.

Die Ergebnisse von Branter et al. 2022 und Smothers et al. 2023 unterstreichen, wie wichtig es ist, die HF-Intensität sorgfältig zu dosieren, um unbeabsichtigte Folgen für gesunde Zellen zu vermeiden und dennoch eine signifikante Schädigung von Krebszellen zu erreichen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer weiteren Untersuchung der Auswirkungen von HF-EMF auf gesunde Zellen innerhalb therapeutischer Bereiche.

Eine Beobachtung, die derzeit noch nicht verstanden wird, ist die Tatsache, dass die gleichzeitige Anwendung mehrerer Frequenzen, wie sie von Lin et al. beschrieben wird, im Vergleich zu herkömmlichen Zwei-Platten-Elektroden, die eine einzelne MHz-HF oder eine einzelne GHz-HF ausstrahlen, bessere Ergebnisse bei der Krebsbekämpfung zu erzielen scheint. Die Tatsache, dass es keine einzige optimale Frequenz für die Beeinflussung von Krebszellen durch HF-EMF gibt, wird durch die Tatsache nahegelegt, dass mehrere spezifische Frequenzen in der Lage zu sein scheinen, starke krebshemmende Wirkungen in derselben Zelllinie zu induzieren. So reagieren beispielsweise MCF-7-Brustkrebszellen sowohl auf 150 kHz TFF als auch auf HF im GHz-Spektrum (53,57–78,33 GHz). Eine Erklärung für diese Beobachtung könnte sein, dass verschiedene Frequenzen auf verschiedene spezifische Zellkomponenten wie Mikrotubuli, Vesikel, DNA-Strukturen und Mitochondrienmembranen abzielen.

Bei mittleren Frequenzen (TTF-Bereich) wird die Zellmembran gestört, und die Feldenergie im Zytoplasma nimmt stark zu, was eine mögliche Erklärung für die beobachteten Auswirkungen auf die Organisation des Zytoskeletts und mitotische Prozesse bei HF-Strahlung im mittleren Frequenzbereich bietet. Im Gegensatz dazu scheinen sich die beobachteten HF-Effekte mit zunehmenden und höheren Frequenzbereichen mehr auf die genetischen Kaskaden zu verlagern und die mRNA- und Proteinebenen signifikant zu beeinflussen, da höhere Frequenzen es ermöglichen, die Kernmembran signifikant zu stimulieren und möglicherweise zu stören.

Die vorhandene Literatur deutet auf ein noch nicht ausgeschöpftes therapeutisches Potenzial der HF-EMF-Behandlung hin, wenn eine angemessene und sorgfältige Dosimetrie angewendet wird. Weitere Forschung ist unerlässlich, um optimale krebstypspezifische HF-EMF-Frequenzen, Feldintensitäten und Expositionsintervalle zu bestimmen. (AT)