Hochfrequenz reguliert die BET-vermittelten Signalwege bei der Differenzierung radialer Gliazellen bei der Entwicklung der menschlichen Großhirnrinde.

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns wird durch ein kompliziertes genetisches Programm gesteuert. Es ist eine Reihe von Genen bekannt, die im Zusammenhang mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASS), geistiger Behinderung, Lernstörungen oder neuropsychiatrischen Störungen stehen. In jüngerer Vergangenheit wurde nachgewiesen, dass nicht-genetische Faktoren, wie pränataler Stress, Infektionen und Ernährung die Entwicklung des Gehirns beeinflussen. Ein weiterer Umweltfaktor, der im Verdacht steht, die Gehirnentwicklung zu beeinflussen, ist Mobilfunkstrahlung. Die Arbeitsgruppe benutzt kortikale Organoide, aus humanen embryonalen Stammzellen, um die Auswirkungen von 2,4-GHz-Mobilfunk auf die Gehirnentwicklung zu untersuchen. Diese kortikalen Organoide weisen eine komplexe 3D-Architektur und zelluläre Vielfalt auf. Das Entwicklungsschema der kortikalen Organoide spiegelt die Phasen und Merkmale der menschlichen Kortikogenese wider. Dazu gehört die Bildung von apikalen radialen Gliazellen (aRG), die sich zu exzitatorischen (erregenden) Neuronen differenzieren.

Als 3D-Modell für das sich entwickelnde menschliche Gehirn in einer frühen Phase, wurden aus humanen embryonalen Stammzellen kortikale Organoide (hKO) gezüchtet, welche mit Beginn der Strukturierungsphase an Tag 10 entweder 12 h täglich oder kontinuierlich befeldet wurden. Als Befeldungsquelle wurde ein Bluetooth-Modul genutzt, welches mit 2,4 GHz (Bluetooth V2.0 + EDR) und einer Sendeleistung von 4 dBm (2,4 mW) betrieben wurde, was Bluetooth-Geräten mit geringer Leistung entspricht. Die maximal gemessene Feldstärke betrug 2,5 mW/m². Die Kontroll-hKO wurden in getrennten Inkubatoren kultiviert, das Hochfrequenz-Hintergrundrauschen wurde gemessen. Die Autoren untersuchten eine Vielzahl an Endpunkten mit diversen Methoden, darunter Immunohistochemie, Einzelzell-RNA-Sequenzierung, epigenetische Methoden (Einzelzell-ATAC-Sequenzierung; Chromatin-Erreichbarkeit), elektrophysiologische Aufnahme (Ganzzell-„Patch-Clamp“), Kalzium-Imaging und quantitative PCR.

8 Tage nach Beginn der Befeldung beobachteten die Wissenschaftler eine signifikant verminderte Größe bzw. eine unregelmäßige Oberfläche der hKO. Die Untersuchung von Differenzierungsmarkern wies darauf hin, dass die Bluetooth-Befeldung die Selbsterneuerung der apikalen radialen Gliazellen (aRG) bevorzugt (symmetrische Zellteilung). Dies geht auf Kosten anderer Zellpopulationen, wie Tiefschichtneuronen. Dies weist auf eine gestörte Frühentwicklung der Großhirnrinde hin. Diese Beobachtungen wurden mit neuronalen Stammzellen von Rhesusaffen in vitro bestätigt. Transkriptomisch wurden statistisch signifikante Veränderungen an hKO beobachtet, welche mit Bluetooth befeldet wurden. U. a. waren Gene, die mit Neuroentwicklung und neuronaler Projektion assoziiert sind, betroffen, was darauf hinweist, dass die Frühentwicklung des menschlichen Gehirns durch Hochfrequenz beeinflusst werden kann. Auch Gene, die mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) in Verbindung stehen (u. a. FOXG1, AUTS2 und CPEB4), waren bei befeldeten hKO statistisch signifikant überexprimiert. Dies wurde durch drei unterschiedliche Methoden bestätigt (scRNA-seq, RT-qPCR und Immunohistochemie). Auch Retroposons, die mit ASS in Verbindung stehen, waren nach Befeldung statistisch signifikant erhöht. Zusammengefasst weist dies darauf hin, dass Mobilfunk bzw. Bluetooth in der Lage ist, sowohl ASS-Risiko-Gene als auch ASS-Risiko-Retroposons zu erhöhen. Beide Wirkungen wurden durch physikalische Barrieren in Form von Aluminiumfolie und Faraday-Abschirmung vermindert bzw. fast vollständig verhindert. Auch morphologisch bzw. funktionell wurden die Organoide durch die Hochfrequenz signifikant beeinflusst. Es wurde eine höhere Synapsendichte, einhergehend mit erhöhter neuronaler Aktivität, dokumentiert. Eine pharmakologische Inhibierung der Bromodomain- und Extraterminal-Proteine (BET) stellte eine ganze Reihe der Bluetooth-induzierten Schädigungen wieder her, darunter morphologische Veränderungen, Größe der hKO, ASS-assoziierte Gene sowie Differenzierungsmarker und Teilungsdynamik. Diese „Rettung“ des Phänotyps deutet darauf hin, dass die RF-Wirkung über epigenetische Signalwege vermittelt wird, die wiederum über Histonacetylierung gesteuert werden. Tiefergreifende Analysen zeigten, dass die Zugänglichkeit des Chromatins durch die Hochfrequenz verändert wurde, mutmaßlich durch den Transkriptionsregulator NRF1.

Die vorliegende Studie zeigt, dass Bluetooth-Strahlung schädliche Wirkungen auf kortikale Organoide haben kann. hKO erweisen sich als ausgezeichnete Modelle, um Auswirkungen von Umwelteinflüssen wie Virusinfektionen, Ethanol, Nikotin oder Cannabis abzubilden. Die schädigenden Wirkungen der Hochfrequenz beinhalten veränderte Differenzierung neuronaler Stammzellen und Charakteristika von ASS-Patienten, welche durch physikalische Barrieren oder pharmakologische Behandlung abgeschwächt werden konnten. Diese Wirkungen stimmen mit Beobachtungen am Tiermodell überein, wo eine intrauterine HF-Befeldung kognitive und Verhaltensauffälligkeiten wie Hyperaktivität und Gedächtnisstörungen hervorrief (Aldad et al., 2012). Laut den Autoren schließe die Verwendung von hKO Lücken zwischen Tiermodellen und der menschlichen Neuroentwicklung.

Anmerkungen der Redaktion:

Sowohl Methodik als auch untersuchte Endpunkte sind in der vorliegenden Arbeit breit gefächert und erhöhen die Aussagekraft. Dies ist insbesondere gültig für Endpunkte, welche durch verschiedene molekularbiologische Methoden (z. B. RT-qPCR, scRNA-seq, Immunohistochemie) oder über verschiedene Spezies hinweg bestätigt werden. Die pharmakologische Behandlung des Phänotyps mit signifikanter Verbesserung stärkt die Publikation und bietet Erkenntnisse über mögliche mechanistische Zusammenhänge. Die Autoren benennen klar Limitationen ihrer Studie, darunter das Fehlen physikalischer Barrieren wie z. B. eines Schädels und die inhärente Grenze von Organoid-Modellen gegenüber in-vivo-Situationen. Dennoch wird an einem aussagekräftigen Modell (hKO) eine Schädigung der neuronalen Frühentwicklung gezeigt, welche bereits bei geringen Feldstärken (2,5 mW/m²) hervorgerufen wird. (RH)

Aldad TS, Gan G, Gao XB, Taylor HS (2012). Fetal radiofrequency radiation exposure from  800-1900 Mhz-rated cellular telephones affects neurodevelopment and behavior in Mice. Sci Rep. 2012;2. https://doi.org/10.1038/srep00312